Hành trình Khoa học, Không gian và Thời gian!
Poison tự gây chết người – cũng như mũi tên – và cùng nhau, chúng có thể hạ gục những đối thủ mạnh nhất. Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy một loại kháng sinh đồng thời chọc thủng thành vi khuẩn và phá hủy folate trong tế bào của chúng – giết chết như một mũi tên tẩm độc – đồng thời chứng minh khả năng miễn dịch với kháng kháng sinh.
Poison tự gây chết người – cũng như mũi tên – nhưng sự kết hợp của chúng lớn hơn tổng số phần của chúng. Một vũ khí tấn công đồng thời từ bên trong và không có thể hạ gục ngay cả những đối thủ mạnh nhất, từ E. coli đến MRSA ( Staphylococcus aureus kháng methicillin ).
Một nhóm các nhà nghiên cứu của Princeton đã báo cáo trên tạp chí Cell rằng họ đã tìm thấy một hợp chất, SCH-79797, có thể đồng thời đâm thủng các bức tường vi khuẩn và phá hủy folate trong tế bào của chúng – trong khi miễn dịch với kháng kháng sinh.
Nhiễm vi khuẩn có hai mùi vị – Gram dương và Gram âm – được đặt theo tên của nhà khoa học đã khám phá ra cách phân biệt chúng. Sự khác biệt chính là vi khuẩn gram âm được bọc thép với lớp ngoài làm giảm hầu hết các loại kháng sinh. Trên thực tế, không có nhóm thuốc diệt gram âm mới nào được tung ra thị trường trong gần 30 năm.
“Đây là loại kháng sinh đầu tiên có thể nhắm mục tiêu Gram dương và Gram âm mà không kháng thuốc”, Zemer Gitai, Giáo sư Sinh học Edwin Grant Conklin của Princeton và tác giả cao cấp của bài báo cho biết. “Từ góc độ ‘Tại sao nó hữu ích’, đó là mấu chốt. Nhưng điều chúng tôi phấn khích nhất khi các nhà khoa học là điều chúng tôi đã khám phá về cách thức hoạt động của loại kháng sinh này – tấn công thông qua hai cơ chế khác nhau trong một phân tử – đó là chúng tôi hy vọng có thể khái quát hóa, dẫn đến kháng sinh tốt hơn – và các loại kháng sinh mới – trong tương lai. “
Điểm yếu lớn nhất của kháng sinh là vi khuẩn tiến hóa nhanh để kháng lại chúng, nhưng nhóm Princeton nhận thấy rằng ngay cả với nỗ lực phi thường, chúng không thể tạo ra bất kỳ sự kháng thuốc nào đối với hợp chất này. “Điều này thực sự hứa hẹn, đó là lý do tại sao chúng tôi gọi các dẫn xuất của hợp chất là” Irresistin “,” Gitai nói.
Đó là chén thánh của nghiên cứu kháng sinh: một loại kháng sinh có hiệu quả chống lại bệnh tật và miễn dịch với sức đề kháng trong khi vẫn an toàn ở người (không giống như xát rượu hoặc thuốc tẩy, gây tử vong không thể cưỡng lại đối với tế bào người và tế bào vi khuẩn).
Đối với một nhà nghiên cứu kháng sinh, điều này giống như khám phá công thức chuyển đổi chì thành vàng hoặc cưỡi kỳ lân – điều mà mọi người đều muốn nhưng không ai thực sự tin là có tồn tại, James Martin, một tiến sĩ năm 2019 cho biết. tốt nghiệp đã dành phần lớn sự nghiệp tốt nghiệp của mình làm việc trên hợp chất này. “Thử thách đầu tiên của tôi là thuyết phục phòng thí nghiệm rằng đó là sự thật”, ông nói.
Nhưng không thể cưỡng lại là con dao hai lưỡi. Nghiên cứu kháng sinh điển hình liên quan đến việc tìm ra một phân tử có thể tiêu diệt vi khuẩn, sinh sản nhiều thế hệ cho đến khi vi khuẩn tiến hóa đề kháng với nó, xem xét chính xác sự kháng thuốc đó hoạt động như thế nào và sử dụng kỹ thuật đó để đảo ngược cách thức hoạt động của phân tử này.
Nhưng vì SCH-79797 không thể cưỡng lại, các nhà nghiên cứu không có gì để đảo ngược kỹ sư.
“Đây là một kỳ công kỹ thuật thực sự,” Gitai nói. “Không có kháng cự là một điểm cộng từ phía sử dụng, nhưng là một thách thức từ phía khoa học.”
Nhóm nghiên cứu đã có hai thách thức kỹ thuật lớn: Cố gắng chứng minh điều tiêu cực – rằng không gì có thể cưỡng lại SCH-79797 – và sau đó tìm ra cách thức hoạt động của hợp chất.
Để chứng minh khả năng kháng thuốc, Martin đã thử các phương pháp và thử nghiệm khác nhau vô tận, không có phương pháp nào tiết lộ một hạt kháng với hợp chất SCH. Cuối cùng, anh ta đã thử dùng vũ lực: trong 25 ngày, anh ta đã “vượt qua” nó, nghĩa là anh ta tiếp xúc với vi khuẩn nhiều lần. Vì vi khuẩn mất khoảng 20 phút mỗi thế hệ, vi trùng có hàng triệu cơ hội để tiến hóa kháng thuốc – nhưng chúng đã không làm được. Để kiểm tra phương pháp của họ, nhóm nghiên cứu cũng đã truyền thụ động các loại kháng sinh khác (novobiocin, trimethoprim, nisin và gentamicin) và nhanh chóng nhân giống kháng thuốc.
Chứng minh tiêu cực là không thể về mặt kỹ thuật, vì vậy các nhà nghiên cứu sử dụng các cụm từ như “tần số điện trở thấp không phát hiện được” và “không có điện trở có thể phát hiện được”, nhưng kết quả cuối cùng là SCH-79797 không thể cưỡng lại được – do đó cái tên mà họ đặt cho các hợp chất phái sinh của nó, Irresistin .
Họ cũng đã thử sử dụng nó để chống lại các loài vi khuẩn được biết đến với khả năng kháng kháng sinh, bao gồm Neisseria gonorrhoeae , nằm trong danh sách 5 mối đe dọa khẩn cấp được công bố bởi Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh.
“Lậu đặt ra một vấn đề rất lớn đối với tình trạng kháng đa kháng thuốc”, Gitai nói. “Chúng tôi đã hết thuốc điều trị bệnh lậu. Với hầu hết các bệnh nhiễm trùng thông thường, các loại thuốc generic cũ vẫn còn hoạt động. Khi tôi bị viêm họng liên cầu khuẩn hai năm trước, tôi đã được tiêm penicillin-G – loại penicillin được phát hiện vào năm 1928! N. gonorrhoeae , các chủng tiêu chuẩn đang lưu hành trong các trường đại học là siêu kháng thuốc. Thứ từng là dòng phòng thủ cuối cùng, thuốc phá vỡ trong trường hợp khẩn cấp cho Neisseria, hiện là tiền tuyến tiêu chuẩn chăm sóc, và thực sự không còn dự phòng kính vỡ nữa. Đó là lý do tại sao đây là một điều đặc biệt quan trọng và thú vị mà chúng ta có thể chữa trị. “
Các nhà nghiên cứu thậm chí đã lấy một mẫu chủng N. gonorrhoeae kháng thuốc nhất từ kho của Tổ chức Y tế Thế giới – một chủng kháng mọi loại kháng sinh đã biết – và “Joe cho thấy anh chàng của chúng tôi vẫn giết chết chủng này”, Gitai cho biết, đề cập đến Joseph Sheehan, một đồng tác giả đầu tiên trên báo và người quản lý phòng thí nghiệm cho Phòng thí nghiệm Gitai. “Chúng tôi khá vui mừng về điều đó.”
Mũi tên tẩm thuốc độc
Không có sức đề kháng với kỹ sư đảo ngược, các nhà nghiên cứu đã mất nhiều năm cố gắng xác định cách thức phân tử giết chết vi khuẩn, sử dụng một loạt các phương pháp tiếp cận, từ các kỹ thuật cổ điển đã có từ khi phát hiện ra penicillin cho đến công nghệ tiên tiến.
Martin gọi đó là cách tiếp cận “mọi thứ trừ bồn rửa nhà bếp” và cuối cùng tiết lộ rằng SCH-79797 sử dụng hai cơ chế riêng biệt trong một phân tử, giống như một mũi tên được bọc trong chất độc.
“Mũi tên phải sắc bén để đưa chất độc vào, nhưng chất độc cũng phải tự mình giết chết”, Benjamin Bratton, một học giả nghiên cứu về sinh học phân tử và là giảng viên của Viện nghiên cứu về gen tích hợp Lewis Sigler, người đã nói là đồng tác giả đầu tiên khác.
Mũi tên nhắm vào màng ngoài – xuyên qua lớp giáp dày của vi khuẩn gram âm – trong khi chất độc phá hủy folate, một khối xây dựng cơ bản của RNA và DNA. Các nhà nghiên cứu đã rất ngạc nhiên khi phát hiện ra rằng hai cơ chế hoạt động phối hợp với nhau, kết hợp thành nhiều hơn một phần của chúng.
“Nếu bạn chỉ dùng hai nửa đó – có những loại thuốc có bán trên thị trường có thể tấn công một trong hai con đường đó – và bạn chỉ cần đổ chúng vào cùng một chậu, điều đó không giết chết hiệu quả như phân tử của chúng, mà chúng đã tham gia cùng nhau trên cùng một cơ thể, “Bratton nói.
Có một vấn đề: SCH-79797 ban đầu đã giết chết tế bào người và tế bào vi khuẩn ở mức độ gần tương tự nhau, có nghĩa là như một loại thuốc, nó có nguy cơ giết chết bệnh nhân trước khi giết chết nhiễm trùng. Irresistin-16 phái sinh đã cố định điều đó. Nó có khả năng chống vi khuẩn mạnh hơn gần 1.000 lần so với tế bào người, khiến nó trở thành một loại kháng sinh đầy hứa hẹn. Như một xác nhận cuối cùng, các nhà nghiên cứu đã chứng minh rằng họ có thể sử dụng Irresistin-16 để chữa những con chuột bị nhiễm vi khuẩn N. gonorrhoeae .
Hy vọng mới
KC Huang, giáo sư về sinh học và vi sinh học và miễn dịch học tại Đại học Stanford, người không tham gia vào nghiên cứu này cho biết.
“Điều không thể nói quá là nghiên cứu về kháng sinh đã bị đình trệ trong khoảng thời gian nhiều thập kỷ,” Huang nói. “Thật hiếm khi tìm thấy một lĩnh vực khoa học được nghiên cứu kỹ lưỡng và vì vậy cần một sự pha trộn của năng lượng mới.”
Mũi tên độc, sự kết hợp giữa hai cơ chế tấn công của vi khuẩn, “có thể cung cấp chính xác điều đó”, Huang, một nhà nghiên cứu sau tiến sĩ tại Princeton từ năm 2004 đến năm 2008 nói. bắt đầu thiết kế các hợp chất mới lấy cảm hứng từ điều này. Đó là điều đã khiến công việc này trở nên thú vị. “
Đặc biệt, mỗi trong hai cơ chế – mũi tên và chất độc – các quá trình mục tiêu có mặt ở cả vi khuẩn và trong tế bào động vật có vú. Folate rất quan trọng đối với động vật có vú (đó là lý do tại sao phụ nữ mang thai được khuyên dùng axit folic), và tất nhiên cả vi khuẩn và tế bào động vật có vú đều có màng. “Điều này mang lại cho chúng tôi rất nhiều hy vọng, bởi vì có cả một nhóm mục tiêu mà mọi người đã bỏ bê phần lớn bởi vì họ nghĩ,” Ồ, tôi không thể nhắm mục tiêu đó, vì sau đó tôi cũng sẽ giết chết con người “, Gitai nói .
“Một nghiên cứu như thế này nói rằng chúng ta có thể quay lại và xem xét lại những gì chúng ta nghĩ là những hạn chế trong việc phát triển kháng sinh mới”, Huang nói. “Từ quan điểm xã hội, thật tuyệt vời khi có hy vọng mới cho tương lai.”
Nguồn truyện:
Tài liệu được cung cấp bởi Đại học Princeton . Bản gốc được viết bởi Liz Fuller-Wright. Lưu ý: Nội dung có thể được chỉnh sửa cho kiểu dáng và độ dài.
Tạp chí tham khảo :